关于自来也与大蛇丸的关系，还得从他们小时候说起，自幼父母双亡的大蛇丸六岁毕业于忍者学校，后来与自来也、纲手一同成为猿飞日斩的学生。
他被猿飞日斩评为“才华横溢的少年，数十年才出现一个的天才。”因此也让自来也心生嫉妒，两人的关系一直处于相互扶持和竞争的状态。
因为看到父母以及同伴的死亡，本身善良的大蛇丸感觉到了生命是如此的脆弱，于是他开始走上了研究不老不死之术的道路。
在第二次忍界大战中，大蛇丸和自来也、纲手联手对战雨隐村首领山椒鱼半藏，其他的忍者都死伤枕籍，唯有他们三个支撑到最后，因此半藏称呼他们为“木叶三忍”，并放他们一条生路。
在当年雨隐村的任务中，他们三人偶遇战争中的遗孤弥彦、小南和长门，因为看了太多死亡的人，大蛇丸想要杀掉他们，以免日后他们受到更多的痛苦。
然而自来也和他持相反的意见，并留下来照顾这三个遗孤，教会他们得以生存的忍术。
而大蛇丸在根部任命的时候，潜心研究禁术，并以村中忍者作为实验对象，令三代火影猿飞日斩注意到他的行径，准备杀掉大蛇丸，然而最终因为是自己最得意的弟子，因此于心不忍的三代放过了大蛇丸，最后他叛离木叶，成为叛忍。
他叛离木叶的时候，自来也曾追上去挽留他，但还是不能改变他叛离木叶的决定。
自来也往后因为当时无法把走向歧途的好朋友劝回来而自责不已，因此拒绝成为第四代火影，选择在外边收集情报，追踪大蛇丸的行踪。
后来大蛇丸收到来自晓组织的邀请函，得知晓内部有大量可以研究的素材后大意加入他们，后来因为目的不和又离开了晓。
再后来大蛇丸集结势力，在田之国建立了自己的忍者村子，名为音隐村，其势力范围位于火之国的北方，并且和木叶高层志村团藏一直保持利益的合作关系。
在此期间，他完成了二代火影开发的禁术“秽土转生”，实力倍增，因此也能躲过晓组织多次的追杀。
就在君麻吕即将与自来也一战之际，他突然停下了动作，原来是被大蛇丸控制住了。
“君麻吕，自来也就交给我来对付。”大蛇丸说道:“你和香菱待在一起。”
“是，大蛇丸大人。”君麻吕说着就后退到香菱身边，然后警惕着鹿丸。
自来也看着大蛇丸朝自己走来，不禁心里涌上一阵悲伤，这个曾经的同伴，真的已经拉不回来了。
察觉到自来也内心活动的大蛇丸对他笑笑，并说道:“不用露出这样一副表情，我们只是各自的路不同而已，你追寻的是同伴之间的关系，我追求的是这个世界的真理，你只是我的绊脚石。”
“当你寻求到所有的真理后，身边只剩下你一个人了，你还觉得这些真理重要吗？”自来也问道。
“如果仅仅是我身边没有人，那也无妨，毕竟我耗费一生的目的就是真理，这些真理说不定会换来对别人的帮助，对这个世界减少一些痛苦。”大蛇丸说道。